La sindrome di Noonan  è una patologia geneticamente eterogenea a trasmissione autosomica dominante la cui incidenza è stimata intorno a 1/1000-2500 nati vivi. Dal punto di vista clinico è caratterizzata da un ampio spettro di difetti che interessano il sistema cardiovascolare, ematopoietico, linfatico e scheletrico. E’ inoltre caratterizzata da facies dismorfica, bassa statura e deficit cognitivi. Ad oggi i geni-malattia identificati rendono conto di circa il 70% dei casi, e la loro identificazione ha consentito di comprendere le cause patogenetiche sottostanti la malattia, che è causata da una incapacità delle cellule a rispondere in maniera appropriata agli stimoli promossi da ormoni, citochine e fattori di crescita.
Per individuare gli altri meccanismi molecolari responsabili di questa malattia genetica i ricercatori, hanno utilizzato un approccio bioinformatico innovativo (analisi dell’interattoma) che ha indicato SHOC2 come miglior gene candidato. Lo screening mutazionale per l’intera sequenza codificante di questo gene ha portato all’identificazione di un’unica mutazione missenso germinale responsabile di una singola sostituzione aminoacidica (Ser2Gly) nella sequenza della proteina.

Il passo successivo è stato quello di capire cosa comportasse questa modificazione per la normale funzione della proteina. Studi in vitro hanno dimostrato che la proteina mutata e alla base della malattia genetica andava incontro ad una modifica co-traduzionale (conosciuta come N-miristilazione) responsabile di unalocalizzazione aberrante della stessa all’interno della cellula e della disregolazione della via di traduzione del segnale nota essere coinvolta nella malattia.
La scoperta è stata validata dai ricercatori dell’IGB-CNR di Napoli utilizzando il piccolo nematode C. elegans, dove è possibile in tempi brevi studiare “in vivo” la funzione di proteine in un organismo modello nella sua interezza. L’espressione della proteina SHOC2 umana nella forma normale e mutata, così come si trova nei pazienti, ha evidenziato che anche in un organismo intero la proteina mutata si localizza diversamente nelle cellule. L’analisi nel C. elegans ha anche permesso di determinare che la mutazione comporta sia una perdita della normale funzione della proteina che l’acquisizione di una nuova funzione, probabilmente causa della malattia.
Risultati questi che documentano per la prima volta come tale modificazione proteica possa essere la causa della malattia.
La  scoperta consentirà non solo di aumentare la capacità di diagnosi della Sindrome, escludendo quelle con fenotipo simile (CFC, o altre Noonan-like), ma anche di comprendere i meccanismi molecolari che causano l’insorgenza della malattia.

Elia Di Schiavi, Viviana Cordeddu, Marco Tartaglia