Il tamoxifene è un farmaco utilizzato per ostacolare il cancro al seno. Legandosi al recettore ERα, il tamoxifene non solo impedisce che gli estrogeni vi si leghino, ma ne cambia anche la forma, impedendo la produzione di RNA messaggero e quindi l’attivazione del segnale di crescita cellulare. “Tuttavia le mutazioni somatiche (cambiamenti di amminoacidi) del recettore ERα, che si verificano con elevata incidenza (fino al 40%) in pazienti con carcinoma mammario metastatico sottoposti a trattamenti medici prolungati, sono responsabili di fenomeni di resistenza ai farmaci in uso clinico”, aggiunge la ricercatrice.
Le simulazioni al computer possono essere utilizzate come microscopio che permette di seguire i movimenti di proteine e farmaci e di predire anche alcune importanti proprietà chimico-fisiche. “Gli studi condotti dal nostro team hanno rivelato che alcune mutazioni ricorrenti (cioè L536Q, Y537S, Y537N, D538G) inducono cambiamenti strutturali nel recettore ERα, tali da renderlo attivo in assenza di estrogeni e in presenza di farmaci come il tamoxifene. Immaginando ERα come un interruttore, che normalmente si accende solo in presenza di estrogeni e si spegne in presenza di tamoxifene, le mutazioni rendono ERα sempre acceso, quindi attivo anche in presenza di farmaci antitumorali. Ciò, oltre a spiegare i motivi dell’inefficacia del tamoxifene, ha permesso di predire quali caratteristiche i nuovi farmaci dovrebbero avere per poter ‘spegnere l’interruttore’; cioè la forma e dimensione di molecole in grado di ostacolare i cambiamenti strutturali di ER indotti dalle mutazioni. Tale conoscenza consentirebbe di impedire l’attivazione del recettore mutato e permetterebbe di combattere efficacemente i tipi di cancro al seno refrattari alle terapie comunemente utilizzate”, conclude Magistrato. I risultati forniscono pertanto informazioni importanti per lo sviluppo di terapie mirate a combattere le forme resistenti di cancro alla mammella e potrebbero in futuro consentire alla comunità scientifica e medica di compiere un passo avanti verso la ‘medicina di precisione’, calibrata sui profili genetici dei pazienti e sulla progressione della malattia. Lo studio è parte di un progetto finanziato ad Alessandra Magistrato dall’Associazione italiana per la ricerca sul cancro (Airc).
